Et godt spørsmål (hvis det er litt sammenblandet med transkripsjon vs. oversettelse!)

AUG er ikke alltid startkodonet, men uansett hva kodonet er, vil det alltid kode for metionin (eller fMet, men fremdeles en variant på Met), selv om kodonen ellers koder for en annen aminosyre. Et eget overførings-RNA (tRNAi, initiatoren tRNA) brukes til arrangementet av dette første trinnet, ledet av eIF2 [i eukarya].

I denne forbindelse er det mindre et spørsmål om "hvorfor AUG" enn " hvorfor denne spesifikke initiatoren tRNA ", svaret er at den har visse sekvenselementer og modifikasjoner som skiller den fra de langstrakte tRNAene som binder forlengelsesfaktorer og dermed er rettet mot de ribosomale A- og B-stedene i stedet for det ribosomale P-stedet (med funksjon som avhengig av form, er det i utgangspunktet formet for å sette opp transkripsjon i stedet for å forlenge et eksisterende spirende kjedepolypeptid). at kroppen til tRNA er involvert i å overføre signalet om at startkodonet er funnet til resten av preinitieringskomplekset. " - Kolitz og Lorsch, 2010

De andre startkodonene er bare fra naturlig kjemisk variasjon (eller evolusjon, uansett hvilken måte du vil se på det) som gir opphav til forskjellige kodongjenkjennende proteinformer.

Maskineriet for å starte oversettelsen fungerer, og som sådan er "konservert" - evolusjonen har beholdt det, og det er derfor det alltid er det samme kodonet (mer eller mindre). Archaea har en veldig lik formet tRNAi-akseptorstamme, og er en like god ligand, som viser hvor gammelt systemet er og gir en ide om hvor fundamentalt vanskelig det må være for en organisme å endre et system som dette gjennom mutasjon (3,5 milliarder år av evolusjon kan ikke være galt! etc. haha).

For ikke bare å glanse over den delen der jeg sa at ikke-AUG-kodoner blir brukt også (i gjær- og pattedyrceller), er følgende fra en studie der det ble funnet å endre 1 (og bare 1) av AUG baser fremdeles tillatt oversettelsesinitiering:

"Naturlig forekommende feilgjenkjenning indikerer at diskriminering av to baseparede nesten-kognitive kodoner fra det perfekte tre-baseparede AUG-kodonet er gjenstand for feil. Mutasjoner i initiering av oversettelse faktorer, som eIF1 og eIF2b, øker nivåene av disse feilene ytterligere.

To baseparringsinteraksjoner mellom ikke-AUG-kodoner og antikodonet til Met-tRNAi er tilstrekkelig til å utløse initiering av oversettelse, noe som tyder på at villtype eIF1 spiller en rolle i overvåking av riktige baseparringsinteraksjoner når du skanner etter AUG-startstedet. Det vil bli forutsagt at Met-tRNAi, ikke et tilhørende tRNA som samsvarer med et individuelt ikke-AUG-kodon, brukes i oversettelsesinitiering kl. disse ikke-AUG-startkodonene. s >

Oversettelsesinitieringskomplekset vil bare binde Met-tRNAi i motsetning til andre tRNAer fordi Met-tRNAi har unik sekvens og strukturelle funksjoner som gjør at den kan lastes på eIF2 i det ternære komplekset og gjør det mulig å passe inn i P site of the ribosome "- Maduzia et al , 2010

I utgangspunktet er konsensus at det egentlig ikke er mulig å si hvorfor metioninet kodon, "det er bare en strukturell ting", som egentlig er litt av et sirkulært argument.

Først og fremst er det kodningssekvensen , den åpne leserammen (ORF), og ikke genet som starter med en AUG. Dessuten er det faktisk ganske mange ORFer som starter med forskjellige initieringskodoner, de er bare unntakene i stedet for normen.

Når det gjelder behovet, kan du tenke på START- og STOP-kodoner som tegnsetting. AUG leses som den første (store) bokstaven i en setning (hvis du tillater meg å strekke definisjonen av tegnsetting litt). Les opp prosessen med oversettelse, ribosomet vil feste seg til mRNA-molekylet som inkluderer UTRs, det bruker AUG-kodonet som en indikasjon på at det nå skal begynne å oversette.

UTR er de ikke-oversatte områdene og inneholder ofte reguleringssekvenser som kan kontrollere oversettelse. Imidlertid bør disse ikke være i det endelige proteinproduktet, så mobilmaskineriet trenger en måte å vite hvor UTR slutter og kodingssekvensen begynner.

Fra nylig empirisk forskning (Wang et al., 2018) om eukaryoter, har i utgangspunktet ikke-AUG-startkodonene kontekstavhengig [oversettelsesinitiering] effektivitet, mens AUG er en "sikker ting" , dvs. nukleotidene som omgir den, har liten innvirkning på effektiviteten.

Det er noen teoretiske biokjemiske forklaringer på dette, som jeg bare vil sitere som det er:

Vi demonstrerte at ikke-AUG-kodoner er mer avhengige av deres omgivende nukleotidsekvenskontekst enn AUG-kodoner. Baseparring mellom et AUG-startkodon og antikodon til initiator-tRNA sammen med interaksjoner mellom skannerribosomet og nukleotidene som omgir startkodonet (f.eks. Samspillet mellom Arg55 av eukaryot initieringsfaktor 2a og -3-posisjonen [...]) føre til at preinitiasjonskomplekset skifter fra en åpen konformasjon til en lukket konformasjon slik at oversettelsesinitiering kan forekomme. De fleste preinitiasjonskomplekser gjennomgår oversettelsesinitiering når de møter et AUG-startkodon enten det er en effektiv eller ineffektiv kontekst fordi det sterke samspillet mellom kodonet og antikodonet gir nok energi til å drive konformasjonsskiftet. Imidlertid reduserer misforhold mellom et ikke-AUG-startkodon og antikodonet bindingsenergien fra kodonet og antikodonet. Derfor blir bidragene fra interaksjoner mellom preinitiasjonskomplekset og ‘kontekstnukleotidene’ sannsynligvis mer betydningsfulle og nødvendige. Vi viste også at sekvenskontekst, spesielt +4-posisjonen, påvirker effektiviteten til hver startkodon som ikke er AUG forskjellig. Den observerte differensialeffekten av +4-posisjonen viser at sekvensegenskaper kan ha kodonspesifikke effekter på TIS-effektivitet. Det er mulig at det er andre egenskaper med kodonspesifikke effekter. Videre kan forskjeller i disse egenskapene mellom journalister forklare hvorfor noen tidligere studier har identifisert GUG eller ACG som det mest effektive ikke-AUG startkodonet [...] mens andre er enige i våre funn [...].

Også påpekt i papiret, i noen hjørnesaker (spesifikke sekvenser) kan en sekvens som inneholder et ikke-AUG-kodon være "like effektiv som" en annen sekvens som inneholder en AUG. (Fra kartplottet ser det ut til at noen ikke-AUG-sekvenser har bedre effektivitet enn noen AUG-sekvenser, men papiret uttrykker det så "så godt som".)

Uansett, denne inversjonen av effektivitet skjer bare i noen spesifikke sekvenser. I gjennomsnitt over alle sekvenser har AUG best effektivitet.

Hvis vi går [lenger tilbake i evolusjonstid] til prokaryoter, har en lignende studie av alle potensielle startkodoner blitt gjort på . E.coli i 2017. Bildet er litt annerledes i den forstand at mens AUG fremdeles er foran når det gjelder effektivitet, men sammen med GUG og UUG danner en egen klynge, langt foran resten.

Standardforklaringen på dette som jeg fant i en anmeldelse er at AUG, GUG og UUG alle er dekodet av fMet-tRNAfMet. (Også gitt i et svar her, basert på en eldre anmeldelse.) Egentlig gir eldre anmeldelsen litt mer innsikt:

AUG er det vanligste initiatorkodonet fordi det danner den mest stabile interaksjonen med CAU-antikodonet i fMet-tRNA

Selvfølgelig kan man like spørre hvordan kommer dette enzymet til å utvikle seg med starten kodoner (at den dekoder). Men jeg har ikke funnet svar på det. Jeg kommer nok til å stille det som et eget spørsmål.

Tolkning av spørsmålet

Det er to spørsmål her. Den om alternative startkodoner er saklig og har blitt godt besvart av Louis Maddox. Det andre er et evolusjonært spørsmål som jeg vil omarbeide som

"Hvorfor ble metionin valgt som den initierende aminosyren?"

Som Louis Maddox ville jeg ha sa at dette var nesten umulig å svare på. Imidlertid viser det seg at det er minst en hypotese - kanskje relatert til kommentarene til Maddoxs svar - så jeg føler det nyttig å presentere og diskutere det.

Regulatory Hypothesis for methionine as initiator

Denne hypotesen ble presentert av Bhattacharyyaa og Varshney i en artikkel i RNA Biology (2016). (Et personlig eller institusjonelt abonnement kan være nødvendig for tilgang til fullversjonen.) Deres argument kan oppsummeres som:

• Metionin utfører ikke en rolle i proteiner som andre alifatiske aminosyresidekjeder kunne ikke, og er en av de sjeldneste aminosyrene i proteiner.
• Syntesen av metionin har den høyeste metabolske kostnaden blant aminosyrer
• Syntesen av metionin (og N -formylmetionin) avhenger av en karbonmetabolisme.
• Derfor kan adopsjonen som initiativtaker til oversettelse ha vært for å sikre at proteinsyntese bare skjedde når det var tilstrekkelig energi i cellen til metabolisme med ett karbon, og , ved implikasjon, for selve proteinsyntesen.

• I tillegg ville kravet til S -adenosylmetionin for temetylering av rRNA og visse tRNAer representere en spesifikk kobling til andre komponenter av proteinsyntese.

  

[Metioninsyntese - fra Berg et al. , Avsnitt 24.2.7]

Kommentarer

Et problem jeg personlig har med denne hypotesen er at jeg forventer at en mekanisme utvikler seg først, med regulering først senere. En mulig måte rundt dette ville være hvis metionin hadde fortrengt en lignende hydrofob aminosyre som norleucin fra den tidlige genetiske koden, som antydet av Alvarez-Carreño et al.. Før dette vil man anta at initiering ikke fant sted på et spesifikt kodon, som diskutert i forhold til et annet SE-biologispørsmål.

[Formylering av metionin - fra Berg et al. , figur 29.21]